侵袭性真菌病（invasive fungal disease，IFD）是指真菌侵入人体，在组织、器官或血液中生长、繁殖，并导致炎症反应及组织损伤的感染性疾病。IFD常见于血液恶性肿瘤患者，往往导致严重的病情和较高的死亡率。随着中性粒细胞减少的持续和加重，以及使用抗菌药物的时间延长及化疗周期增加，发生IFD的风险升高。血液肿瘤患者的抗真菌治疗需要考虑的实际因素多且复杂，也始终是临床关注的热点和难点。
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编者按：侵袭性真菌病（invasive fungal disease，IFD）是指真菌侵入人体，在组织、器官或血液中生长、繁殖，并导致炎症反应及组织损伤的感染性疾病。IFD常见于血液恶性肿瘤患者，往往导致严重的病情和较高的死亡率。随着中性粒细胞减少的持续和加重，以及使用抗菌药物的时间延长及化疗周期增加，发生IFD的风险升高。血液肿瘤患者的抗真菌治疗需要考虑的实际因素多且复杂，也始终是临床关注的热点和难点。
在2022年第27届欧洲血液学会年会（EHA 2022）上，比利时鲁汶大学Gasthuisberg医院Johan A Maertens教授作为主席主持了关于血液肿瘤患者抗真菌治疗的5项研究摘要内容的发布。《感染医线》、《肿瘤瞭望》有幸邀请到Johan A Maertens教授和中国医学科学院血液病医院冯四洲教授，从血液肿瘤患者预防性与经验性抗真菌治疗、特殊患者的抗真菌治疗选择，以及这一领域的未来研究方向等方面，对血液肿瘤患者抗真菌治疗的现状和未来进行对话。
01
《肿瘤瞭望》：临床中，哪些血液病患者您会选择进行预防性抗真菌治疗？哪些患者您会选择进行经验性抗真菌治疗？
Johan A Maertens教授：血液病预防性抗真菌治疗的适应症是众所周知的。通常，我们倾向于对未采用预防治疗情况下IFD发病率约为8-10%的患者进行预防性治疗。考虑采取预防治疗的人群包括正在接受诱导缓解治疗的急性白血病（包括急性髓系白血病AML和急性淋巴细胞白血病ALL）患者，正在接受再诱导治疗的复发急性白血病患者，以及同种异体干细胞移植人群，特别是出现移植物抗宿主病时。经验性抗真菌治疗则完全不同。经验治疗的标准定义是，持续中性粒细胞缺乏伴发热、且广谱抗菌药物治疗5~7天无效，则启动抗真菌治疗。经验治疗仅限于长期中性粒细胞减少的人群。
冯四洲教授：临床上， 我们推荐对真菌感染高危风险的血液肿瘤患者进行预防性的抗真菌治疗， 通常将粒细胞缺乏(即粒细胞计数<0.5×109/L)超过14天、急性髓系/淋巴细胞白血病(AML/ALL)诱导缓解期间、异基因造血干细胞移植(尤其是半相合/无关供者/脐带血移植)的血液肿瘤患者划分为真菌感染高危风险组。
与此相似， 经验性抗真菌治疗的对象同样主要为粒细胞缺乏患者，尤其是接受广谱抗生素治疗4~7天后效果不佳， 则应考虑真菌感染的可能性，可给予经验性抗真菌治疗。但需要特别注意的是， 经验性抗真菌治疗存在过度治疗的风险， 因此临床上应积极寻找真菌感染的病原体，其手段主要包括血液G/GM试验、胶体金检测隐球菌荚膜抗原、痰涂片找菌丝/痰真菌培养(阳性率不高，可反复寻找)、标本涂片真菌荧光镜检、胸部/鼻窦/肝脾等部位CT检查；此外， 高通量二代基因测序(NGS)在近年来越来越多地应用于血液肿瘤患者的感染诊断， 上述方法均能在不同程度上带来真菌感染的客观证据。因此，目前我们更为推荐诊断驱动下的抗真菌治疗，对于真菌感染特别高危的患者可先给予经验性治疗， 同时积极寻找真菌病原体。
02
《肿瘤瞭望》：对于一些特殊患者，比如肾功能不全、有药物相互作用风险的患者，您会如何选择抗真菌治疗？
Johan A Maertens教授：这是热点也是难点话题。对于肾功能不全患者，不能使用抗真菌药物，所以多烯类抗真菌药物（两性霉素B及其脂质制剂）基本不能用，并且由于环糊精的肾毒性问题，一些具有抗霉菌活性的唑类抗真菌药物（如伊曲康唑）的静脉注射剂也不能使用。药物相互作用方面，和棘白菌素类药物一样，多烯类抗真菌药的药物相互作用非常少。药物间相互作用主要存在于有抗霉菌活性的唑类药物（如伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑），因为它们是细胞色素P450 3A4（CYP3A4）的强抑制剂，因此很难与血液肿瘤学中使用的一些新药联用。
冯四洲教授：肾功能不全确实是血液肿瘤患者抗真菌治疗中经常遇到的问题之一， 例如两性霉素作为传统且有效的抗真菌药之一， 其对于肾功能的损害较为明显， 因此目前推出了脂质体两性霉素， 这在一定程度上降低了肾损害的风险， 但仍需在治疗过程中密切关注肾功能的变化情况。此外，目前涌现了一些肾毒性较小的抗真菌药物可供选择，例如，艾沙康唑对于肾损害终末期的患者也非常安全，口服后即便进行血液透析仍然可维持有效的血药浓度，这带来了一定的临床获益。
需要引起注意的是，诸如泊沙康唑、伏立康唑等抗真菌药的静脉制剂均存在β-环糊精，对于肌酐清除率<50mL/min的肾功能不全患者应尽量避免静脉应用，但片剂应用对于肾功能的影响很小。在当前的抗真菌治疗指南中，伏立康唑、泊沙康唑、艾沙康唑三药的针剂与片剂均被推荐为抗曲霉菌病的一线治疗药物，但临床上如果患者已存在肾功能不全，则应注意应用药物及剂型的选择。最后，药物相互作用导致的肾损害同样应引起重视，例如氨基糖甙类、环孢素等药物对于肾功能损害较大，应尽量避免与两性霉素同时使用。
03
《肿瘤瞭望》：能否请您介绍一下当前或未来抗真菌研究的热点，以及欧洲或中国血液肿瘤患者真菌病诊治相关指南可能会如何进行更新？
Johan A Maertens教授：目前有许多处于临床开发早期的抗真菌药物，包括许多造血功能治疗药物。有些还挺有意思的，我举几个例子。一是F2G公司生产的olorifim，这是一种前景令人兴奋的新药，因为它对很多霉菌感染都有活性，包括耐唑类抗真菌药的曲霉菌，以及赛多孢子菌（Scedosporium）和镰刀真菌（Fusarium）。它对毛霉菌和酵母菌感染无活性。相关研究正在进行中，我们将会看到II期和III期结果。
另一个值得关注的新药是新型长效抗真菌棘白菌素rezafungin，每周一次静脉给药，用于治疗和预防常见真菌病原体（曲霉菌、念珠菌和肺孢子虫）引起的侵袭性真菌感染。目前正在开展rezafungin作为干细胞移植受者的预防治疗药物活性的III期试验。如果完成招募并且得出阳性结果，那么这两种药物将被列入指南：rezafungin可能将被列为异基因外周血或骨髓移植（AlloBMT）的1A级预防治疗推荐，olorifim可能将被列入难治性霉菌感染的二线治疗药物。
冯四洲教授：曲霉菌和念珠菌仍是当前血液病患者中最常见的侵袭性真菌病(IFD)的致病菌，其中，国内外研究均显示曲霉菌是血液病患者，特别是异基因造血干细胞移植患者主要真菌病原菌，感染发生率逐步升高， 在临床上引起了更多的重视，其次是念珠菌病。值得一提的是，近年来毛霉菌病等少见真菌病有发生率增加的趋势。随着抗真菌药物的广泛应用(尤其是二代三唑类抗真菌药）， GM试验的阳性率持续低下，难以达到充分展示临床诊断意义。近年来，国际上开始进行真菌感染的分子学检查，包括血液和肺泡灌洗液的PCR检测，国内应在该方面紧跟脚步，这对于诊断曲霉菌感染和其它真菌感染，指导其治疗具有非常巨大的价值。
另外，由于曲霉菌病与毛霉菌病在影像学上往往难以鉴别，在临床上需要认真鉴别致病菌为曲霉菌抑或毛霉菌，两者在治疗手段、死亡率及预后方面存在差异，因此需更新相关的检测手段，目前在国内有单位已经开展毛霉菌的PCR检测，另外还可通过mNGS手段来诊断毛霉菌感染，但其临床应用仍需进一步规范化。
在毛霉菌治疗方面，首选的药物是脂质体两性霉素B，国外指南推荐的剂量较大，为10mg/kg(至少为5~10mg/kg)， 国内血液肿瘤患者往往达不到上述推荐剂量，因此国内通常应用脂质体两性霉素B联合艾沙康唑/泊沙康唑针剂或片剂进行联合抗毛霉菌治疗，能改善疗效和降低死亡率。此外，对于毛霉菌感染的患者，手术治疗也是重要的治疗选择之一，同样是不可或缺的改善疗效的关键环节。
最后，在后续的真菌诊治指南中，我认为应将PCR检测和NGS检测的临床规范化应用加以更新和改进，或许能给血液病患者带来更多的临床获益。
Johan A Maertens，MD， PhD
比利时鲁汶大学Gasthuisberg医院
Maertens教授是比利时著名的血液病和肿瘤专家，擅长骨髓移植、白血病、移植物抗宿主病和成人T细胞白血病的诊治。近15年来，共发表了540篇同行评议文章，并参与了11项临床试验，包括Midostaurin对比吉瑞替尼联合化疗作为FLT3突变AML患者诱导和巩固治疗的HOVON 156 AML/AMLSG 28-18试验；并参与欧洲成人血液病抗真菌治疗指南的制定
冯四洲 教授
北京协和医学院医学博士，主任医师，二级教授，博士研究生导师
天津市首届名医，天津市第十七届人大代表
1999.7-2001.7在日本东京大学进行博士后研究
中国医学科学院血液病医院造血干细胞移植中心副主任
中国药理学会药源性疾病学专业委员会副主任委员
中华医学会血液学分会抗感染学组副组长
中华医学会细菌感染与耐药防治分会委员
中国抗癌协会肿瘤血液病学专业委员会常委
中国老年医学学会血液病学分会移植感染专业委员会副主任委员
中国老年医学学会血液病学分会常委
中国临床肿瘤学会抗白血病联盟专家委员会常委
中国医药教育协会造血干细胞移植及细胞治疗专业委员会常委
中国研究型医院学会血液病精准诊疗专业委员会常委
海峡两岸医药卫生交流协会血液病学专业委员会常委
天津市抗癌协会老年肿瘤专业委员会主任委员
天津市中西医结合学会血液病专业委员会副主任委员
中华器官移植杂志、临床血液学杂志、生物医学工程与临床杂志、
内科急危重症杂志、淋巴瘤&白血病杂志编委
发表核心期刊论文及SCI论文150余篇，获省部级科技进步奖5项
京公网安备 11010502033352号